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El mayor mapa del cáncer destapa enormes diferencias por países

Un macroestudio analiza la supervivencia de 25 millones de pacientes en 67 países

El éxito frente al cáncer de estómago en Japón duplica al de España

MANUEL ANSEDE / NOTICIA MATERIA

El mayor mapa mundial de la supervivencia frente al cáncer vuelve a mostrar que el código postal es más importante que el código genético en la salud pública. El trabajo, elaborado por 500 investigadores con datos de 25 millones de pacientes en 67 países, demuestra que el cáncer es mucho más letal en unas regiones que en otras. Por ejemplo, la supervivencia a los cinco años frente al cáncer más común en niños, la leucemia linfoblástica aguda, alcanza el 90% en Canadá, Austria, Bélgica, Alemania y Noruega, frente a países como Jordania, Túnez, Indonesia y Mongolia, en los que oscila entre el 16% y el 50%.

El estudio, denominado Concord 2, afirma que la mayor parte de las diferencias observadas “es probablemente atribuible a la desigualdad en el acceso a los servicios de diagnóstico y tratamiento óptimos”. Los autores recuerdan que la presencia de aceleradores lineales —las máquinas utilizadas para producir rayos X capaces de destruir las células cancerosas de un paciente— varía enormemente por países. En Europa, habitualmente hay como poco una máquina por cada 500.000 habitantes. En India, una para entre 2 y 5 millones de personas. En países como Kenia y Tanzania, apenas hay un aparato para más de 5 millones habitantes. Y en más de 30 países de África y Asia no hay ninguno.

El programa Concord es una colaboración científica internacional que intenta influir con datos en las políticas nacionales de control del cáncer. Su primera evaluación, publicada en 2008, contó con cifras de cuatro tipos de cáncer en 31 países y destapó grandes diferencias en la supervivencia entre los blancos y los negros de EE UU. Este segundo trabajo, publicado hoy en la revista médica The Lancet, dispone de cifras de 10 tipos de cáncer en países en los que viven dos terceras partes de la población mundial.

Entre los 10 tipos de cáncer estudiados, los de hígado y pulmón son los de peor pronóstico, con una supervivencia menor del 20%

El estudio recoge datos del periodo 1995-2009. En ese lapso, la supervivencia a los cinco años tras el diagnóstico de un cáncer de pulmón mejoró en países como Israel (pasando de un 17% a un 24%) y Japón (de un 23% a un 30%), pero sigue siendo “muy mediocre” en algunas partes de Europa, como Reino Unido, donde solo llega al 10%. En España roza el 13%.

El análisis constata que, entre los 10 tipos de cáncer estudiados, los de hígado y pulmón son los de peor pronóstico, con una supervivencia a los cinco años menor del 20% en la mayor parte de los países, tanto ricos como pobres. En Gambia, la supervivencia al cáncer de hígado solo llega al 5%. En cuanto al cáncer de estómago, la supervivencia es mayor en el sur y el este de Asia, llegando al 54% en Japón y al 58% en Corea del Sur. En España es del 27%. Estos datos sugieren que hay “importantes lecciones que se pueden aprender de estos países”, como el énfasis en el diagnóstico temprano, según un comunicado de la revista The Lancet.

“Nuestros hallazgos muestran que, en algunos países, el cáncer es mucho más letal que en otros. En el siglo XXI no debería existir un abismo tan dramático en la supervivencia”, sentencia la epidemióloga italiana Claudia Allemani, profesora de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres y autora principal del trabajo.

En el siglo XXI no debería existir un abismo tan dramático en la supervivencia”, afirma la principal autora del estudio

“Estos estudios de evaluación son fundamentales, porque reflejan en buena medida el funcionamiento del sistema sanitario”, opina Miquel Porta, catedrático de Salud Pública en el Instituto de Investigaciones Médicas del Hospital del Mar, en Barcelona. Que el cáncer sea o no una sentencia de muerte depende de la detección y el tratamiento tempranos.

“Si no funciona bien la atención primaria y la coordinación entre ésta y los hospitales, el diagnóstico y el inicio del tratamiento se retrasan de forma inaceptable. En España y otros países occidentales estos retrasos siguen siendo inaceptablemente largos. Esto es mucho más importante que aplicar tratamientos carísimos, que a menudo apenas prolongan la vida de los pacientes”, afirma el epidemiólogo.

Porta, que no ha participado en el Concord 2, recuerda que el registro de tumores de su hospital es uno de los más completos de España. En uno de sus estudios, con 2.000 mujeres con cáncer de mama, mostró que estos tumores “se diagnostican en estadios mucho más precoces que hace 20 años y que la supervivencia ha mejorado de forma espectacular”. La supervivencia a los cinco años aumentó del 73% en el periodo 1992-1995 al 86% en 2001-2005. “En España, estas conquistas sanitarias se están echando a perder por las políticas ultraliberales de CiU, PP y compañía: vemos cómo los retrasos vuelven a aumentar, por ejemplo los tiempos entre el diagnóstico y el inicio del tratamiento”, cree Porta, expresidente de la Federación Europea de Epidemiología.

Los datos del Concord 2 no sostienen su tesis, ya que solo llegan a 2009, antes de que empezaran los recortes en la sanidad pública. “Todavía no hay datos de que las cosas vayan a peor en España, aunque detectamos un retraso en el acceso a pruebas diagnósticas”, opina por su parte Josep María Borràs, coordinador del grupo de epidemiología de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer. Con los datos de 2009, “España está por encima de la media europea, aunque con margen de mejora respecto a otros países”, explica Borràs.

En España, el diagnóstico y el inicio del tratamiento se retrasan de forma inaceptable”, según el epidemiólogo Miquel Porta

Este epidemiólogo resalta las diferencias entre países ricos y pobres y aplaude “el buen trabajo que están haciendo algunos países en América Latina con los recursos disponibles”. El nuevo análisis muestra que la supervivencia frente a los cánceres de mama y colorrectal ha mejorado en todos los países desarrollados y también en Sudamérica, sobre todo en Brasil, Colombia y Ecuador. En este último país, el 68% de los pacientes de cáncer de colon siguen vivos cinco años después del diagnóstico, frente al 59% en España, según los datos del estudio.

En cuanto al cáncer de mama, Brasil llega a cotas de supervivencia del 87%; EE UU, de casi el 89%; España, del 84%; y Mongolia, el peor en esta clasificación, de tan solo el 56%.

El Concord 2 deja clara la importancia de las políticas sanitarias. En Lituania, la supervivencia al cáncer de próstata pasó del 52% en 1995 al 92% en 2009, gracias al mejor acceso a la sanidad y a la implantación en el año 2000 de pruebas de diagnóstico precoz de este tumor.

Los autores principales del estudio, entre los que se encuentra el epidemiólogo español Rafael Marcos Gragera, de la Universidad de Girona, concluyen haciendo un llamamiento a la Organización Mundial de la Salud y a Naciones Unidas para que reduzcan “las crecientes dificultades legales y de procedimiento” para acceder a los datos de los registros de pacientes de cáncer. Por ejemplo, recuerdan, las nuevas leyes de protección de datos que prepara la UE “convertirían en ilegales o imposibles los registros de cáncer y la mayor parte de la investigación en el campo de la salud pública en 28 países europeos”.




El sistema inmune exhibe sus armas contra el cáncer

La estrategia de estimular las defensas con fármacos extiende su eficacia a nuevos tumores, como el de vejiga metastásico

‘Nature’ publica las claves que explican por qué y cuándo funciona esta terapia cada vez menos experimental

JAIME PRATS / NOTICIA MATERIA

El último gran reto de la oncología consiste en lograr que el propio sistema inmune (estimulado por fármacos) lleve la iniciativa en la lucha contra el cáncer y combata la enfermedad. Esta ilusionante estrategia alterna resultados extraordinarios en algunos pacientes (en melanoma avanzado hay casos en los que el tumor ha llegado a desaparecer) con fracasos sonados en enfermos en los que simplemente no funciona, lo que desconcierta a los investigadores. Distintos trabajos publicados en Nature no solo extienden la eficacia de este abordaje a nuevos tumores, como el cáncer de vejiga metastásico, huérfano de avances en los últimos 30 años. Además, explican por qué en unos enfermos es eficaz y en otros no, hasta el punto de poder predecir que pacientes se beneficiarán de esta terapia.

En total, Nature presenta cinco artículos sobre los últimos avances en inmunoterapia del cáncer, algo poco usual en una publicación tan selectiva en la que entran en competencia artículos no solo del ámbito de la medicina, sino de todas las disciplinas científicas. “Desde luego, no es nada común este despliegue, no recuerdo nada igual”, apunta satisfecho a este diario el catalán Antoni Ribas, un referente mundial en inmunología tumoral y autor de uno de los trabajos.

Las vacunas, en el horizonte

Existen distintas fórmulas para estimular la respuesta inmune. La clásica consiste en inocular antígenos en el cuerpo, es decir, sustancias que despiertan la reacción defensiva a través de la producción de anticuerpos que atacan al cuerpo invasor (el virus, por ejemplo). Nature publica dos trabajos que abordan este enfoque orientado al cáncer.

En su progresión, los tumores acumulan mutaciones en el ADN que dan lugar al crecimiento celular descontrolado y la producción de estructuras aberrantes de proteínas o péptidos (cadenas muy cortas de proteínas). En ocasiones, estas sustancias actúan como antígenos y atraen la respuesta inmunitaria. De hecho, dos de los tumores que mejor responden a la inmunoterapia son los de piel y vejiga. Ambos se caracterizan por la acumulación elevada y descontrolada de mutaciones en la cadena de ADN, uno por la acción de la radiación ultravioleta del sol, y otro por el tabaco.

Lélia Delamarre, de la empresa biotecnológica Genetech, y Robert Schreiber de la escuela de medicina de la Universidad de Washington han dirigido sus trabajos a la búsqueda de estos péptidos mutantes con poder inmunogénico en ratones con cáncer. Y mediante modelos predictivos han comprobado que los compuestos seleccionados

De momento, son pasos preliminares dados en las primeras fases de ensayos en animales. La buena noticia es que la prueba de concepto ha funcionado en ratones. La mala es que dado que las mutaciones (y los péptidos que producen) son extraordinariamente variables, habría que determinar en cada paciente el antígeno con el que elaborar la vacuna que serviría para despertar la reacción de su sistema inmune.

Los tratamientos basados en la quimioterapia siguen siendo la columna vertebral de la lucha contra el cáncer. Tampoco hay que menospreciar los importantes éxitos cosechados por la terapia personalizada basada en el perfil genético de los pacientes, por ejemplo en cáncer de mama, una estrategia a la que aún le queda muchas soluciones que aportar. Pero la inmunoterapia aspira a revolucionar (ya sea complementando soluciones o aportando alternativas) el enfoque de la asistencia en los próximos años.

Este novedoso abordaje (y aún básicamente experimental, en España se aprobó el primer fármaco de este tipo en 2013) no destruye las células tumorales como los antineoplásicos convencionales. Tampoco interrumpe sus mecanismos moleculares para vencerlas como los tratamientos personalizados. Su mecanismo de acción es mucho más sutil. Ataca a las estratagemas que emplean las células tumorales para confundir y esquivar al sistema inmune. Tres de los artículos publicados por Nature analizan la estrategia que parece más prometedora y que tiene que ver con la anulación de unos receptores de los linfocitos T, las células clave del sistema inmune.

En primera línea de combate contra el tumor están los linfocitos T, y en su superficie, una molécula de nombre amenazante: muerte celular programada (programmed cell death 1, PD-1). Esta proteína es la encargada de identificar las células sanas del cuerpo para no atacarlas. Algunas células tumorales se esconden de los linfocitos ya que cuentan en su superficie con una proteína, el PD-L1, que bloquea el PD-1, dejan ciegos a los linfocitos y permiten pasar inadvertidas a las células neoplásicas, que siguen creciendo sin oposición.

Estos mecanismos de comunicación entre moléculas están en la base del equilibrio inmunológico. Sirven para que los linfocitos no se vuelvan locos y ataquen a células equivocadas (lo que sucede en las enfermedades autoinmunes). En teoría, el PD-L1 es la contraseña que emplean las células para indicar a los linfocitos que no son cancerígenas. El problema surge cuando las células tumorales se disfrazan de células sanas bajo el camuflaje de las proteínas PD-L1. Los linfocitos se confunden, frenan la respuesta inmune y el tumor se desboca.

Cada nuevo resultado que conseguimos con estas nuevas estrategias demuestra que funcionan y consolidan la inmunoterapia como una firme opción terapéutica

Josep Tabernero, director del Instituto de Oncología del hospital Vall d’Hebron, que ha participado en una de las publicaciones

Los tres artículos describen y aportan respuestas a estos juegos de despiste que emplean los tumores. Por un lado destacan cómo impidiendo el mecanismo de camuflaje, se pueden obtener grandes resultados. Es el caso del trabajo liderado por Thomas Powles, de la Universidad Queen Mary de Londres, en el que muestra cómo un anticuerpo en desarrollo por Roche (el MPDL3280A), que bloquea la PD-L1, ha conseguido en un grupo de pacientes seleccionados con cáncer de vejiga metastásico una reducción del tamaño de los tumores en el 43% de los enfermos. El medicamento se probó en un ensayo fase I (seguridad y eficacia) en enfermos de 20 hospitales, entre ellos el Vall d’Hebron de Barcelona. “La inmunoterapia  proporciona una alternativa en cánceres con poca alternativa de tratamiento”, explica Josep Tabernero, director del Instituto de Oncología del centro. “Cada nuevo resultado que conseguimos con estas nuevas estrategias demuestra que funcionan y consolidan la inmunoterapia como una firme opción terapéutica”, añade.

Con otro fármaco (pembrolizumab, Keytruda por su nombre comercial, desarrollado por Merck) el grupo de Antoni Ribas, de la Universidad de California Los Angeles (UCLA) también ha conseguido quitar el disfraz de las células tumorales y permitir que los linfocitos las ataquen. En su caso, ha conseguido que la neoplasia remita en el 38% de un grupo de 46 enfermos con metástasis de melanoma. Antes, se había demostrado que este enfoque había funcionado en algunos tumores de pulmón y riñón, y algo menos de cabeza y cuello.

Pero tan importante como describir lo que sucede es explicar por qué en unos pacientes la enfermedad remite y en otros no. E incluso ser capaz de determinar la respuesta a la terapia por adelantado. Esto es lo que han descrito Ribas, con Keytruda, y un tercer estudio, de varios centros, liderado por la Escuela de Medicina de Yale, que se centra en la molécula en desarrollo por Roche. Ambos han llegado por vías distintas a conclusiones similares. Para que exista respuesta inmune y funcione el fármaco deben de haberse movilizado los linfocitos en número suficiente. Puede parecer una obviedad, pero no siempre existe una respuesta inmune adecuada que potenciar con fármacos. Y para saber si las defensas son capaces de reaccionar con la ayuda de los medicamentos, hay que buscar determinados biomarcadores inmunológicos en el tejido neoplásico (no solo la expresión de PD-L1 o PD-1, también otras moléculas como CD8 o CTLA4), un detalle que aún no se había descrito.

Para comprobar que la tesis era la correcta, el grupo de Ribas pidió muestras de enfermos con melanoma tratados con Keytruda a compañeros del hospital Gustave Roussy de París. Aplicaron a las biopsias un modelo predictivo elaborado con sus hallazgos (los marcadores) destinado a pronosticar a qué pacientes les resultaría útil la terapia con este fármaco. De los 15 enfermos analizados, acertaron el resultado en 13.

Estos resultados no solo permitirán seleccionar con criterios objetivos a los pacientes que se beneficiarán de la terapia, lo que servirá para mejorar la calidad de vida y supervivencia de estos enfermos. También invitan a buscar fórmulas para conseguir activar en el resto de enfermos la presencia de linfocitos en los tumores y poder así despertar su actividad con fármacos. “Observamos que en algunos casos donde no había respuesta no había linfocitos o no estaban presentes en número suficiente, una solución podría consistir en provocar la inflamación de la zona afectada y atraer así las células del sistema inmune”, comenta Ribas.