El cáncer es un reverso oscuro de la vida y por eso también puede enfermar y morir. Hace más de un siglo se observaron los primeros casos de pacientes cuyos tumores retrocedían tras coger una gripe, por ejemplo. Ahora se sabe que los virus pueden ser oncolíticos, es decir, infectan y aniquilan a las células de ciertos tumores, aunque hasta ahora no se ha logrado explotar todo su potencial terapéutico. En parte es porque el virus destinado a combatir el cáncer lucha dos guerras a la vez: una contra las células malignas del tumor y otra no menos encarnizada con el sistema inmune del paciente que intenta eliminarlo como patógeno externo que es.

Hace algo más de 10 años, en el Hospital Niño Jesús de Madrid, un equipo de médicos y científicos afrontaron este problema con un enfoque nuevo. Habían desarrollado un adenovirus similar al del catarro que estaba modificado para atacar específicamente a las células de neuroblastomas, el segundo tumor sólido más común en niños. Este tipo de tumor infantil ataca el sistema nervioso y es mortal en el 40% de los casos.

El cáncer infantil es uno de los frentes más abandonados y espinosos en la guerra contra el cáncer. Por un lado, es poco común, especialmente los tumores sólidos, considerados enfermedades raras, así que a las compañías farmacéuticas no les resulta rentable desarrollar medicamentos específicos. Por otro, los fármacos existentes se han desarrollado para adultos, con lo que pueden causar efectos secundarios graves en los pacientes más jóvenes y dejarles problemas de salud de por vida.

“En los últimos 20 años apenas se han creado dos fármacos específicos contra cáncer infantil, nuestro arsenal ante estas enfermedades es muy limitado”, ha explicado hoy Manuel Ramírez, pediatra del Hospital Niño Jesús. Él fue uno de los médicos que en octubre de 2005 comenzaron a aplicar ese nuevo tratamiento experimental con el que intentaron engañar al sistema inmune del paciente para conseguir curar neuroblastomas que no habían respondido a ninguno de los tratamientos convencionales.

La técnica consistía en extraer células mesenquimales de la médula ósea de los niños, infectarlas con el virus anticáncer en el laboratorio e inyectarlas después al torrente sanguíneo, es decir, usarlas como caballo de Troya. Estas células saben encontrar el tumor y las metástasis allí donde estén y liberan al llegar una “explosión” de virus oncolíticos.

Más ensayos

Desde octubre de 2005 más de 20 niños han sido tratados de forma experimental con este fármaco, Celyvir, y los ensayos están sirviendo para mejorar su efectividad. Cinco niños han respondido en diversos grados. El caso más espectacular fue el del primer paciente tratado, en el que el cáncer desapareció y, desde entonces, hace más de 10 años, no ha habido recaída y está haciendo una vida completamente normal, según explica Javier García-Castro, investigador del Instituto de Salud Carlos III y miembro del equipo. En otros dos pacientes también hubo una desaparición de los tumores, pero luego se registraron recaídas. Un total de cinco niños tuvieron una respuesta positiva al fármaco.

Ambos responsables de la investigación han presentado hoy en rueda de prensa las lecciones aprendidas en estos 10 años de trabajo. “Hemos visto que es una terapia muy bien tolerada a pesar de lo devastadores que pueden ser los tratamientos previos con quimioterapia, por ejemplo”, ha explicado Ramírez. Aún no está claro por qué unos pacientes responden y otros no. Los responsables del equipo creen que el sistema inmune de cada paciente es fundamental, cuanto más fuerte esté, más probabilidades hay de que funcione el tratamiento. Esto en parte se debe a un nuevo descubrimiento que explican en el estudio: en algunos pacientes, una vez que el virus llega al tumor y comienza a infectar sus células, el sistema inmune del paciente se activa y comienza a aniquilar tanto a las células tumorales como a los virus, de forma que son las propias defensas del paciente las que “dan el golpe final”, según Ramírez.

El Celyvir ha sido desarrollado con dinero público de convocatorias de investigación y la financiación de varias asociaciones de pacientes, sin participación de empresas. El patógeno, conocido como Icovir 5, lo desarrolló el equipo de Ramón Alemany en el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Barcelona). Ya en el hospital madrileño, antes de llevar a cabo los ensayos hubo que habilitar una sala blanca donde se preparan las células madre de cada paciente y se las inyecta la carga viral antes de llevarlas de nuevo al paciente sin necesidad de que este quede ingresado.

A partir de ahora el equipo quiere mejorar la efectividad del fármaco, reducir su toxicidad y probarlo con diferentes tipos de tumores en animales. En paralelo se ha realizado ya un ensayo clínico fase 1 en 10 niños con neuroblastoma y 10 adultos con tumores avanzados. “Ese ensayo ya ha demostrado que el fármaco es totalmente seguro”, ha explicado Ramírez. Los resultados detallados de ese estudio se publicarán a finales de este año. A partir de entonces, se pondrá en marcha un nuevo ensayo clínico en fase dos con unos 60 pacientes para medir su efectividad y después un tercer ensayo más grande, en total “cinco o seis años si todo va bien”, ha explicado Ramírez.

Por el momento, el fármaco sigue disponible como uso compasivo (cuando el resto de tratamientos no han funcionado). “Gracias a estos 10 años de estudio ya sabemos cuál es el perfil de pacientes que se pueden beneficiar y lo damos en esos casos”, concluye Ramírez.

Una leyenda urbana dice que más del 10% de los niños no son hijos del padre que los cría. La cifra, alimentada por supuestos estudios científicos y algunos laboratorios de prueba de paternidad, no parece descabellada. En otras especies donde se estila la monogamia como estrategia reproductiva, el porcentaje de crías concebidas fuera de la pareja es similar o mayor. Sin embargo, la genética demuestra que la falsa paternidad entre los humanos apenas llega al 1%.

En los mamíferos no hay muchas especies monógamas pero sí en otras clases de animales. Entre las aves paseriformes, en el 90% de las especies la norma son las parejas de larga duración. Sin embargo, en muchas ocasiones se trata de una monogamia social, poco practicada. Este comportamiento es una de las estrategias que la selección sexual ha ideado para asegurar el éxito reproductivo. Con sus aventuras extra matrimoniales, las hembras se aseguran el éxito reproductivo en caso de infertilidad del macho y la diversidad genética. Como los pájaros, los humanos tradicionalmente son monógamos sociales, pero ¿hasta qué grado?

“Los medios y la literatura científica a menudo han sostenido que muchos de los supuestos padres estaban siendo engañados criando hijos que biológicamente no son suyos”, dice el biólogo de la Universidad Católica de Lovaina (Bélgica), Maarten Larmuseau. “En realidad, las ratios estimadas dentro de las poblaciones humanas son bastante más bajas, alrededor del 1% o el 2%”, añade.

Junto a otros colegas, Larmuseau ha recopilado las últimas investigaciones que usan la genética para dilucidar el parentesco real entre padres e hijos. Para ellos, parten del análisis del cromosoma Y. Al transmitirse exclusivamente por vía paterna y con escaso margen para la recombinación genética, hijos y padres biológicos deben compartir esta parte del genoma.

“El cromosoma Y es muy interesante ya que cuenta con diferentes marcadores con diferentes ratios de mutación”, explica el biólogo belga. “En otras palabras, podemos determinar el momento temporal del ancestro común más reciente (tMRCA) entre dos hombres diferentes. Si este tMRCA no concuerda con la genealogía oficial, podemos determinar un evento extraconyugal”, añade Larmuseau.

Entre las investigaciones recogidas por este trabajo publicado en Trends in Ecology & Evolution, destaca la realizada en 2012 en Alemania,  que tenía por objetivo estudiar un problema genético de incompatibilidad entre padres e hijos para un transplante de médula ósea. La investigación, en la que participó casi un millar de padres e hijos sirvió para mostrar que apenas el 0,94% de ellos no tenían relación biológica alguna.

Sin embargo, este bajo porcentaje podría ser fruto más de la cultura que de la biología: ser ahora muy reducido y haber sido más elevado en el pasado. Esta objeción se basaría en que ahora existen métodos anticonceptivos y un conocimiento de las enfermedades de transmisión sexual que antes no existía. Ambos factores podrían enmascarar el porcentaje potencial y pasado de hijos fuera de la pareja.

Pero la investigación de Larmuseau no se limita a la cifra actual de falsos padres, sino que remonta sus cálculos varios siglos atrás, cuando solo existían métodos naturales de control de la natalidad. En concreto, su estudio, realizado en colaboración con una sociedad genealógica flamenca, se basó en unos 1.000 ciudadanos de Flandes de los que había información genealógica hasta el siglo XVII.

Para determinar la ratio de los que no eran biológicamente hijos de sus padres, los investigadores aprovecharon que mientras unos marcadores genéticos tienen una frecuencia de mutación más o menos fija, otros rara vez cambian. Así pudieron comparar entre individuos del mismo linaje familiar y determinar que, entre los flamencos, el porcentaje de falsos padres en cada generación ha sido del 0,91% de media desde hace 400 años.

Desde los flamencos de Bélgica hasta los afrikáneres de Sudáfrica pasando por los dogón de Mali, el porcentaje de falsos padres siempre ronda la cifra del 1%. Solo hay una de las investigaciones recientes que eleva esa cifra y hasta dobla esa cifra. Se trata del estudio realizado el año pasado por investigadores del Instituto de Biología Evolutiva de la Universitat Pompeu Fabra y el CSIC.

El trabajo tenía como objetivo estudiar la diversidad del cromosoma Y en una muestra de individuos con una selección de 50 apellidos catalanes. Pero, al menos de forma indirecta, además de analizar el origen de los apellidos, también pudo arrojar luz sobre la ratio de falsos padres. “Nuestro método no se apoyaba en la genealogía”, comenta Francesc Calafell, coautor del trabajo. En su caso, se hizo una cuidada selección de los apellidos a rastrear, preguntando a los 2.500 que participaron en el estudio sobre sus ascendientes y origen geográfico, antes de comparar el cromosoma Y de los que compartían apellido.

La investigación con los apellidos catalanes arrojó un porcentaje de no correspondencia entre el apellido y el genotipo de entre el 1,5% y el 2,6%, el doble que en otras poblaciones. Sin embargo, Calafell resalta que este porcentaje no siempre se debería a una falsa paternidad. “Hay otros factores como la adopción o la transmisión del apellido materno que elevan el porcentaje”, aclara. En particular, la práctica de la transmisión del apellido materno, relativamente habitual en la Cataluña rural del pasado cuando no había hijos varones, puede haber inflado la ratio de falsos padres entre los catalanes.

Tanto para Larmuseau como para Calafell, la ratio tan baja de padres que crían hijos que no son suyos entre los humanos en comparación a otras especies puede deberse a los potenciales costes para la mujer: la agresión física, el abandono, el divorcio o la sanción religiosa, operan para que las humanas no arriesguen como las aves.

Los espermatozoides son, en el imaginario colectivo, el paradigma de la competencia. Usted es, en buena parte, fruto de un espermatozoide que se impuso a los otros 200 millones que hay en la media cucharadita de semen de una eyaculación normal. La primera célula que llega se queda con el óvulo. Los perdedores, perecen.

Sin embargo, hay tres especies animales en las que esto no funciona así: el ratón de campo, el ratón de playa y el ratón ciervo. Sus espermatozoides forman trenes de decenas de individuos, como melés de rugby, para nadar todos juntos más rápido. Es un comportamiento excepcional en el reino animal, un ejemplo de colaboración entre células supuestamente destinadas a competir con ferocidad entre ellas.

Tres investigadores del Museo Nacional de Ciencias Naturales (CSIC), en Madrid, han buscado estas caravanas del amor en el esperma de 25 especies de roedores europeos, asiáticos y africanos, pero solo las han detectado en el ratón de campo, el típico que se puede encontrar en los bosques y cultivos europeos. El hallazgo, o mejor dicho el no hallazgo, es inesperado. En 2002, el biólogo Harry Moore, de la Universidad de Sheffield (Reino Unido), fue el primero que contempló estupefacto a través de su microscopio la cooperación altruista en el esperma del ratón de campo. Su descubrimiento se publicó en la revista Nature.

Posteriormente, similares trenes de espermatozoides generosos se observaron también en el ratón ciervo y en el ratón de playa, oriundos de Norteamérica. Estas especies tienen espermatozoides con ganchos en su cabeza, así que desde el principio se supuso que todas las especies con ganchos formarían trenes, pero el nuevo estudio del CSIC desmonta esta teoría. “Este fenómeno es excepcional y solo se ha observado en estas tres especies”, subraya el biólogo Eduardo Roldán, coautor del trabajo, que se publica en la revista especializada Journal of Evolutionary Biology.

Su análisis de 25 especies de roedores revela que la mayoría de ellas, pese a tener gancho, no forma estos trenes altruistas. La función específica del gancho sigue siendo, pues, un enigma, aunque en los ratones de campo esta estructura sí facilita la melé. “El gancho ayuda, los espermatozoides se agarran como en una manifestación en la que se camina del brazo”, detalla Roldán.

La principal hipótesis de los investigadores es que los trenes de espermatozoides son “una novedad evolutiva” aparecida en especies en las que las hembras son muy promiscuas y los machos tienen que competir entre sí.

Harry Moore, que no ha participado en el nuevo estudio, plantea otra posibilidad: “que los trenes de espermatozoides fueran comunes en el pasado en las especies de roedores, pero se volvieran innecesarios debido a alguna otra adaptación” del tracto femenino o del masculino. “Es como la vieja pregunta de si fue primero el huevo o la gallina. En este caso, ¿el gancho o los trenes?”.

En opinión de Roldán, entender este fenómeno puede dar lugar, por ejemplo, a futuras aplicaciones para evaluar la fertilidad masculina humana. “El análisis del esperma de los ratones también sirve como indicador de la calidad ambiental. Coges animales del campo, por ejemplo de una mina a cielo abierto o de un cultivo con pesticidas, y estudias si están afectados por la contaminación. Esto ya se hace en los campos de pruebas militares de EE UU, aunque la mayor parte de estas pruebas son secretas”, apunta el investigador.