image_pdfimage_print

Santiago Ropero i Manel Esteller treballaren junts en el laboratori d’epigenètica del Centre Nacional d’Investigacions Oncològiques (CNIO) quan van publicar a Nature Genetics el 2006 el descobriment per primer cop de la mutació d’un gen epigenètic en càncer humà. Tres anys després, Ropero, des del departament de bioquímica i biologia molecular de la Universitat d’Alcalà de Henares, i Esteller, com a director del programa d’epigenètica i biologia del càncer de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), van coincidir de nou a Barcelona per a obtenir l’onzè Premi d’Investigació de la Fundació Dr. Antoni Esteve per aquell article en què hi van descriure l’alteració del gen HDAC2, present en el 25% dels tumors de còlon, estómac i úter d’un subtipus especial.

Els membres del tribunal del guardó, format pels farmacòlegs John Wood(Londres), Sergi Erill (Barcelona) i Patrick du Souich (Montreal), van considerar el seu article, d’entre tots els rebuts que optaven al premi, com el millor treball d’investigació en l’àmbit de la farmacologia publicat per un autor espanyol en una revista internacional el 2006 i 2007. El premi, que es concedeix cada dos anys i que està dotat de 18.000 euros, es va entregar el passat 30 de juny a la seu de l’IDIBELL a l’Hospital Duran i Reynals de L’Hospitalet de Llobregat amb la presència del seu director general, el Dr.Emilià Pola, i del director de la Fundació Dr. Antoni Esteve, el Dr. Fèlix Bosch, juntament amb els autors premiats.

Què suposa descobrir per primer cop la mutació d’un gen epigenètic en càncer humà
Manel Esteller: Aquesta mutació el que fa és obrir una nova via a través de la qual apareixen els tumors humans. Fins ara, sabíem que apareixien tumors per la mutació de gens implicats en la senyalització cel•lular o per mutacions en receptors de membrana, per exemple. També per alteracions en receptors hormonals, però desconeixíem que la maquinària que regula l’expressió genètica, que són els gens epigenètics, també hi estava implicada. Per tant, obre una nova via en formació de tumors i permet dissenyar nous fàrmacs pensats per a reparar o bloquejar aquesta via.

Concretament, quines implicacions té l’alteració del gen HDAC2 que es descriu en el treball premiat?
ME: L’histona deacetilasa número 2, que és la que hem trobat mutada en tumors humans, és un gen que té com a funció la d’exercir de mestre en la repressió de gens. S’encarrega de que els gens s’expressin només allà on s’han d’expressar. Aleshores, aquesta mutació el que provoca és crear una expressió aberrant, que centenars de gens s’expressin de forma errònia i es converteixin en gens amb activitat oncogènica. Per tant, si penséssim formes de recuperar l’activitat d’aquesta deacetilasa estaríem davant de possibles teràpies antitumorals.

Tres anys més tard de la publicació de l’article, quines conseqüències ha tingut el vostre descobriment científic?
ME: Aquesta publicació ens va obrir els ulls a l’hora de buscar mutacions en gens de vies noves en càncer. Recentment, hem publicat també a Nature Genetics una mutació en una altra via diferent associada al càncer, que és la mutació en la via de producció de micro ARNs, petites molècules d’àcid ribonucleic (ARN) que actuen com a interruptors de l’expressió genètica. Aquesta mutació l’hem descobert, en part, gràcies als resultats del primer article.

Existeixen moltes altres mutacions en gens epigenètics que contribueixin al desenvolupament del càncer?
ME: Des del 2006 s’han trobat alteracions en altres gens epigenètics, que són sobretot amplificacions gèniques, transmutacions, i que són presents típicament en leucèmies, en limfomes i en alguns tumors sòlids, com el càncer de pròstata.

Per què és tan difícil delimitar el concepte d’epigenètica?
ME: L’epigenètica és una disciplina antiga, en el sentit de que sempre ha existit la intuïció de que l’ambient deixava empremtes químiques en els éssers humans, en el seu material. Però no és fins a principis dels anys 90 que veritablement hi va haver un avenç tècnic que va permetre estudiar l’epigenètica d’un punt de vista més abstracte a un de més pràctic.

Si haguessis de descriure l’epigenètica a algú que desconegués la seva existència, com ho faries?
ME: L’epigenètica és l’agent regulador del genoma, qui regula el nostre ADN. Si l’ADN és el hardware del nostre ordinador (la pantalla, el disc dur, etcètera), l’epigenètica n’és el software, tots els programes que produïm (uns ens permeten dibuixar, uns altres ens permeten enviar un correu electrònic, etcètera). L’epigenètica, per tant, és el software que permet fer funcionar aquesta màquina que és el nostre material genètic.

Fins a quin punt depèn de nosaltres, del nostre estil de vida, l’epigenètica?
MI: Està clar que moltes coses que fem deixen empremtes a les nostres cèl•lules. Algunes són empremtes més perennes i altres són més caduques, que poden durar minuts, hores o dies. Però d’altres poden durar anys o fins i tot es poden transmetre a la generació següent. Per exemple, hi ha mecanismes de memòria, com el fet de que una olor ens desperti records de la infantesa 40 anys després. Aquest primer mecanisme va deixar una empremta en el nostre material genètic, en el nostre ADN. Aquest seria un exemple d’empremta epigenètica.

Si modifiquem els nostres hàbits menys saludables, com per exemple fumar o exposar-se massa a les radiacions solars, aconseguim millorar la nostra epigenètica?
ME: En el cas del tabac, sabem que una persona que deixa de fumar, després d’uns anys adquireix un risc similar al d’una persona no fumadora, existint així un mecanisme reversible. Per tant, els nostres hàbits permeten canviar la nostra epigenètica i, com a conseqüència, l’activitat dels nostres gens.

Per què tants investigadors que treballaven en camps com la genètica o la biologia cel•lular s’estan passant a l’epigenètica?
Santiago Ropero: El fet de que facin treballs d’investigació en epigenètica és perquè es tracta d’un camp nou. Fins fa uns deu o dotze anys era pràcticament desconeguda. Poc a poc, els investigadors que treballen en la biologia cel•lular s’han adonat de que l’epigenètica és una eina imprescindible per als seus estudis. Quan s’aproximen a saber per què molts gens canvien la seva expressió o per què canvien tant les funcions cel•lulars en determinades patologies han de fer-se cas de l’epigenètica. L’epigenètica no és una nova disciplina, però sí que era pràcticament desconeguda fa uns anys. Tot i que encara ens queda molt per conèixer, es tracta d’una eina molt útil.

Com definiria Santiago Ropero l’epigenètica?
SR: Hi ha moltes formes de definir l’epigenètica. Una d’elles és que l’epigenètica estudia com es regula l’expressió gènica. Estudia totes aquelles modificacions que succeeixin al voltant de l’ADN i que provoquen canvis en l’expressió gènica.

Com va la recerca de l’epigenoma?
ME: L’epigenoma és un projecte ambiciós. Si cada individu té un genoma, disposa també d’uns 150 epigenomes, un per cada tipus cel•lular, i per tant és un projecte costós. Encara així, ja tenim idees d’epigenomes de cèl•lules senzilles, com de limfòcits o fibroblasts, i també de cèl•lules alterades en alguns tipus de tumors com les leucèmies. Nosaltres hem acabat recentment els epigenomes dels virus que causen malalties infeccioses i tumors, que són virus de doble cadena d’ADN que es comporten com un genoma humà. És un projecte petit que ha servit de trampolí per a fer després epigenomes humans.

En què treballa actualment el Programa d’Epigenètica i Biologia del Càncer (PEBC) de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL)?
ME: El programa està treballant en entendre les causes epigenètiques del càncer, en el desenvolupament de biomarcadors epigenètics de la malaltia, ja siguin de pronòstic o de resposta, i finalment en l’estadi preclínic de molècules que actuen a nivell epigenètic com a possibles agents antitumorals.

Un any més tard, com valora Manel Esteller el seu trasllat del CNIO a l’IDIBELL?
ME: La meva valoració és molt bona. Hi ha més responsabilitats, però en aquest sentit sempre és una aventura. Per altra banda, també suposa tornar a casa…

Per últim, com ha acollit l’equip la concessió de l’onzè Premi d’Investigació de la Fundació Dr. Antoni Esteve?
SR: Molt positivament. Sempre que es reconeix, tant a nivell nacional com internacional, un treball d’aquesta categoria, per a nosaltres és molt satisfactori. Ja és satisfactori per si mateix quan aconsegueixes uns resultats, com és en aquest cas el descobriment per primer cop de la mutació del gen HDAC2, però ho és encara més si ho reconeixen institucions com la Fundació Dr. Antoni Esteve.

A truncating mutation of HDAC2 in human cancers confers resistance to histone deacetylase inhibition, així es titula el treball, descriu per primer cop la mutació del gen HDAC2, clau en la regulació de molts altres gens. La seva inactivació facilita la generació d’altres alteracions en oncogens i gens supressors de tumors. el descobriment d’aquests investigadors podria ser de gran utilitat per a predir quins tumors seran més sensibles als fàrmacs que s’utilitzaran pròximament en la quimioteràpia del càncer, denominats inhibidors d’histona deacetilasa.